También llamada Astronomicón, el sistema astrológico de las doce casas aparece por primera vez en el poema de Manilio. Comienza por hacer una reseña de las principales constelaciones, remontándose a sus orígenes y nombres mitológicos. Luego trata del principio del mundo, de las diversas opiniones de los filósofos sobre el particular, de los elementos y de la redondez o esfericidad de la tierra. Trata del cielo, de los astros, de los signos del zodiaco, de las constelaciones extrazodiacales y, finalmente, de la existencia de Dios, a quien confunde con el universo. Refiere también las opiniones de los antiguos acerca del engrandecimiento y naturaleza de los cometas, y considera su aparición como un signo precursor de grandes calamidades. El segundo y tercer libro los llama Julio César Escalígero isagógicos, esto es, libros preparatorios y preliminares, porque no contienen más que definiciones sin sentar doctrinas ni teorías. En ellos Manilio habla del mucho influjo que ejercen, a su entender, los astros en los cuerpos terrestres; distingue los signos del zodiaco en masculinos, femeninos, diurnos, nocturnos, anfibios y otros por el mismo estilo, reproducidos mucho más tarde por Cornelio Agripa y Jerónimo Cardano.

Habla también del signo de la fortuna, y del modo de encontrarlo para echar el horóscopo: estos dos libros están atestados, con preferencia a todos los demás, de astrología más que de astronomía. En el cuarto libro trata de la acción y del influjo muy directo que ejercen los astros sobre los destinos humanos. En el quinto habla de las inclinaciones qne inspiran los astros a los mortales para dedicarse más bien a una profesión que a otra, y de la fuerza que ejercen en sus costumbres y caracteres; este libro es más curioso que los anteriores y contiene descripciones y episodios que, según afirman algunos críticos, son dignos de Virgilio.